“Quando ti piace un fiore semplicemente lo cogli, ma quando ami un fiore lo innaffi tutti i giorni.”

Buddha

La menopausa precoce

La menopausa precoce è solo un processo fisiologico che avviene in un momento anticipato, oppure è qualcosa di diverso? Qual è l’inquadramento della Medicina Funzionale, quali riflessioni si possono trarre per un sostegno adeguato?

La menopausa precoce, definita come la perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni, viene detta anche insufficienza ovarica precoce (POI o POF). È una condizione eterogena causata dall’assenza, dalla non funzionalità o dall’esaurimento precoce della riserva ovarica, che conduce alla sterilità. La sua rilevanza è aumentata nei paesi industrializzati perché, in molti di essi, l’età del primo concepimento viene ritardato, con rischio di sviluppare POI e quindi minor possibilità di gravidanza. Diversi fattori esogeni ed endogeni sono considerati nell’eziopatogenesi (infezioni virali, disfunzioni metaboliche, malattie autoimmuni, fattori ambientali e iatrogeni)  tuttavia, nella maggior parte dei casi, il meccanismo che porta alla malattia rimane sconosciuto. Numerosi fattori genetici sono stati studiati ed in alcuni casi risultano essere la principale e sola causa identificata. La POI colpisce lo 0.5-3.0% delle donne in età fertile. Quando i dati vengono stratificati per età, ne risulta affetta a 20 anni una donna su 10.000, a 30 anni una donna su 1.000.

Menopausa precoce e assetto ormonale

Il quadro ormonale è caratterizzato da ipogonadismo ipergonadotropo. (Kaufman et al. 1988, Waggoner et al. 1990, Guerrero et al. 2000, Bandyopadhyay et al. 2003). Tre sono i fattori che portano all’esaurimento ovarico: 1) l’accelerazione dei processi di apoptosi; 2) il blocco della maturazione follicolare e 3) una prematura attivazione follicolare, determinate da uno o più cause eziopatogenetiche. (Review -Sci China Life Sci 55 (8), 677-86 Aug 2012 An Update on Primary Ovarian Insufficiency -Min Jin 1 , YiQi Yu, HeFeng Huang).

Le alterazioni di numerosi geni presenti sul cromosoma X, o anche di un singolo gene dei cromosomi autosomici, possono essere responsabili dell’insorgenza di POI.(Arch gynecol obstet 283 (3), 635-43 mar 2011 genetic aspects of premature ovarian failure: a literature Review).

Menopausa precoce e complicanze psicofisiche

Le donne affette da POI, oltre a numerose complicanze mediche, presentano grande sofferenza psicologica, vivono il lutto per la perdita della propria fertilità con un senso di estraneità rispetto alle coetanee, di incredulità, fino a sviluppare stati depressivi.

Dal punto di vista medico, se paragonate alle donne che entrano in menopausa in età fisiologica, quelle POI hanno un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, ad esempio le donne in POI spontanea o chirurgica hanno il doppio di rischio di sviluppare angina severa, infarto del miocardio e stroke ischemico. La suscettibilità cardiovascolare sottintenderebbe una severa alterazione della funzione endoteliale che però regredirebbe dopo 6 mesi dall’inizio di terapia ormonale sostitutiva.

Dal punto di vista della salute mentale, queste pazienti percepiscono uno scarso supporto sociale, senso di isolamento e depressione e rischio anche a lungo termine di sviluppare depressione maggiore, alterazioni del tono dell’umore e disturbi d’ansia. Pertanto, il supporto psicologico e talora psichiatrico, è considerato essenziale per questi soggetti.

Secondo quella che viene definita la “timing hypothesis” sembra che la terapia Estrogenica sia neuroprotettiva solo se iniziata precocemente all’esordio dei sintomi.

Per quanto riguarda la salute delle ossa le donne in POI presentano peggiori livelli di t-score sia vertebrale che femorale paragonate alle coetanee, inoltre diversi studi, confermano rischio di frattura significativamente aumentato.

La carenza estrogenica e il danno psicologico della mancata fertilità interferiscono negativamente anche sulla salute sessuale, secondo alcuni studi, ci sarebbero correlazioni negative dipendenti dalla causa della POI (ad esempio chirurgia per condizioni benigne versus maligne,   CT, RT, cause genetiche autoimmuni).

Altri fattori determinanti possono essere fattori individuali, di coppia, gli schemi relazionali e famigliari, influenze sociali.

Segni e sintomi

I sintomi possono essere subdoli poiché, ad esempio, quelli vasomotori sono meno intensi e più raramente lamentati dalle donne con POI rispetto a quelle in menopausa naturale. Sembra infatti che la minor impronta estrogenica protegga dall’insorgenza di manifestazioni vasomotorie violente.

Da ultimo, ma non certo meno importante, è la salvaguardia dalle problematiche metaboliche. L’effetto dell’ipoestrogenismo infatti, associato al danno endoteliale, può concorrere alla variazione dell’assetto metabolico con comparsa di obesità, ipertensione, diabete e dislipidemie. Inoltre, la comorbilità con malattie autoimmuni, disendocrinopatie, peggiora il profilo di rischio, creando una condizione proinfiammatoria e protrombotica, il tutto in età giovanile.

La terapia convenzionale

La terapia ormonale sostitutiva è comunemente proposta per trattare i sintomi di POI, in alcune categorie bisogna essere tuttavia molto cauti nella valutazione del rischio individuale di sviluppare CDV, tumore endometriale e tumore mammario (Deady 2004). L’ovodonazione resta la soluzione per la ricerca di prole. Allo stato attuale delle cose non esiste una terapia eziologica.

La medicina funzionale

La medicina funzionale pone l’attenzione alla visione PNEI e considera centrali, come fattori eziopatogenetici per la fase di esaurimento, lo stress ossidativo e la silent inflammation. In un recente lavoro di Eric Nilsson pubblicato su Epigenetics (13 (8), 875-895 2018) si dimostra che tossici ambientali possono indurre modificazioni epigenetiche transgenerazionali, con alterazione delle cellule della granulosa e dei processi di trascrizione; tali alterazioni sarebbero la base della PCO e della POI. Da alcuni anni si è osservato che il processo di invecchiamento è associato ad un aumento nei diversi tessuti degli AGEs, prodotti avanzati di glicazione e dei ROS, specie nel miocardio, nel cervello, nel fegato, negli occhi, reni, cellule ematiche, muscoli e tendini, (Kimura et al. 1996, Nerlich & Schleicher 1999, Schinzel et al. 2001, Simm et al. 2004, Odetti et al. 2005, Haus et al. 2007, Kumar et al. 2007, Hyogo & Yamagishi 2008). Semba nel 2010 ha dimostrato che gli stessi ROS e AGEs causino il graduale deterioramento della funzione ovarica.

Il ruolo dei mitocondri e lo stress ossidativo

Questi dati sono molto interessanti e se correlati con gli studi che analizzano le mutazioni cromosomiche, talvolta monogeniche, che interessano circa il 10-20% delle donne POI; molte delle alterazioni riguardano proprio geni deputati nella replicazione del DNA mitocondriale, lo stesso RNA mitocondriale e la produzione di ATP ad opera degli stessi (Endocr J, 66 (1), 81-88 2019 Jan -Yu Ding; D Tiosano et al. Endocrinology 160 (10), 2353-2366. 2019.- Review; Y Ding et al. Gene 642, 299-306. 2018.; Arch Gynecol Obstet 282 (3), 313-8. Sep 2010. X Zhen et al. PLoS One 10 (7), 2015.). Il ruolo dei mitocondri, da recentissimi lavori, appare centrale, non solo nel trattamento ma anche nella prevenzione della POI. (Review -Endocrinology 160 (10), 2353-2366 2019 Oct 1). Priyanka e Verma hanno trovato una correlazione tra carenza di microelementi come zinco, rame e selenio nelle donne POI. Queste sostanze sono fondamentali per combattere lo stress ossidativo e mantenere un sistema immunitario efficiente.

Secondo la REVIEW pubblicata su J IMMUNOL RES 2019, il meccanismo della inflammaging sarebbe implicato anche nella POI: con l’attivazione di fattori infiammatori, l’organismo sarebbe in un cronico stato di sbilancio TH1/TH2, con elevate citochine proinfiammatorie ed elevato stress ossidativo, aumenterebbero i ROS. La combinazione dei due elementi inflammaging e stress ossidativo (via NLPR3 and NF-κB) causerebbe danno del DNA, autofagia e glicazione non enzimatica. La popolazione delle donne affette da POI è dunque particolarmente suscettibile allo stress ossidativo, che sarebbe causa e non conseguenza dell’esaurimento ormonale, perciò queste donne sono maggiormente esposte a moltissime altre patologie (cardiovascolari, cerebrali, ossee e metaboliche). Lo stress ossidativo sarebbe, insieme all’inflammaging, il minimo comun denominatore, l’esaurimento ormonale una spia importante, da non trascurare, per la salute della donna in generale.

La terapia funzionale

La letteratura ha identificato nella Curcuma, attraverso la curcumina (che inibisce lo stress ossidativo indotto da d-gal, inibisce l’apoptosi ed il danno ovarico Nrf2/HO-1 and PI3K/Akt pathways), un agente protettivo contro la POF. Altri effetti positivi sarebbero, secondo Voznesens’ka, l’azione di stimolo sulla funzione ovarica, la promozione della proliferazione, la riduzione dell’apoptosi delle cellule ovariche e il supporto nella follicologenesi e nella steroidogenesi (Tiwari Pandey, Ram Sairam 2009).

Prendendo in considerazione questi fattori, la terapia non può essere esclusivamente la terapia ormonale sostitutiva, che è certo in grado di ridurre i sintomi e contenere il rischio a carico del sistema cardiovascolare, dell’osso e del cervello, ma non protegge dalla suscettibilità ossidativa queste giovani donne. La prescrizione di HRT esclusiva ignora le recenti acquisizioni fisiopatogenetiche, focalizzando esclusivamente sulla conseguenza ovvero il deficit estrogenico.

La medicina funzionale, considerando tutti i fattori suddetti, propone una terapia integrata mediante: la supplementazione ormonale, l’introduzione di un adeguato apporto di micronutrienti e di vitamina D associata alla vitamina K2, (per migliorare l’assorbimento e la funzione dell’osso), la basificazione ed il drenaggio, l’attenzione a ridurre lo stress ossidativo e le citochine proinfiammatorie attraverso l’integrazione per via orale di curcuma, glutatione ed enzimi, oppure cicli di ozonoterapia. Fondamentale anche la correzione di un adeguato stile di vita, con attenzione all’alimentazione e all’attività fisica; strategie per aumentare la resilienza e, nei casi in cui sia necessario, un adeguato sostegno psicologico; insegnando alle donne ad amarsi e a prendersi cura di sé.